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Interview | Zur erneuten Überprüfung der Zulassung des Blutverdünners Xarelto - "Eine verfrühte Entscheidung"

Der Gerinnungshemmer Xarelto (Wirkstoff Rivaroxaban) der Firma Bayer gehört seit seiner Zulassung für Patienten mit Vorhofflimmern 2013 zu den umsatzstärksten Medikamenten in Deutschland. 2015 hat die europäische Arzneimittelagentur überraschenderweise aufgrund von Zweifeln an der Genauigkeit des in der Studie verwendeten Blutgerinnungs-Testgerätes eine erneute Überprüfung der Zulassungsstudie vorgenommen. Jetzt gab sie im Februar 2016 wieder Entwarnung. "Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Xarelto", heißt es, "bleibt unverändert". Über die Hintergründe sprach rbb Praxis mit dem Vorsitzenden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Prof. Dr. Wolf-Dieter Ludwig.

Prof. Ludwig, warum wurde die schon 2010 vorgelegte Zulassungsstudie letztes Jahr erneut von den Behörden überprüft?

Die Vorgeschichte beginnt eigentlich viel früher. Das Gerät zur Messung der Blutgerinnung, das bei der Zulassungsstudie von Xarelto verwendet wurde, geriet schon 2002 in die Kritik. Im Jahr 2005 veröffentlichte die nordamerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde FDA einen Warnhinweis, dass dieser Geräte-Typ "klinisch signifikant falsche Werte" produziere. Die betroffene Firma hat das Gerät dann an einen anderen Hersteller verkauft, der den Namen des Gerätes änderte. So ist es möglicherweise verschleiert worden, dass es sich um einen fehlerhaften Gerätetyp handelt. Aber Bayer und die FDA hätten das eigentlich wissen müssen. Es ist für mich unverständlich, warum Bayer diesen Gerätetyp überhaupt verwendete und auch, warum die FDA dies nicht sofort monierte, sondern stattdessen 2010 die von Bayer vorgelegte Studie zur Thromboembolie-Prophylaxe bei Vorhofflimmern  akzeptierte. 2015 ist dann ein Artikel in der renommierten Fachzeitschrift British Medical Journal erschienen, der den Vorgang aufgegriffen hat. Erst daraufhin sind die FDA und auch die Europäische Arzneimittel-Agentur  EMA Ende September 2015 aktiv geworden und haben eine erneute Überprüfung der Ergebnisse der Zulassungsstudie (Rocket-AF-Studie) vorgenommen.

Könnte der Einsatz des fehlerhaften Messgerätes die Resultate der Studie verfälscht haben?

In der Zulassungsstudie wurde der Wirkstoff Rivaroxaban (Xarelto) mit einem der sonst verwendeten Blutgerinnungshemmer, Warfarin, verglichen – ein Wirkstoff, der dem  in Deutschland meist verwendeten Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Phenprocoumon sehr ähnlich ist. Man hat die Wirkstoffe verglichen, um zu prüfen, ob sie sich in Wirksamkeit oder Sicherheit unterscheiden. Eine der wichtigsten Nebenwirkungen der Blutgerinnungshemmer sind schwere Blutungen, beispielsweise im Gehirn oder Verdauungstrakt. Diese könnten möglicherweise aufgetreten sein, wenn das in der ROCKET-AF-Studie als Vergleichswirkstoff gewählte Warfarin zu hoch dosiert wurde.  Wenn nun das Messgerät beim Blutgerinnungs-(INR-)Wert falsche Ergebnisse geliefert und einen zu niedrigen Blutgerinnungswert angezeigt hat, dann wurde bei dem betroffenen Patienten die Dosis des Gerinnungshemmers fälschlicherweise erhöht – damit steigt dann auch das Risiko für schwere Blutungen, insbesondere Hirnblutungen. Das könnte die Studiendaten zugunsten von Rivaroxaban verfälscht haben.

Die amerikanische FDA prüft noch, die europäische Arzneimittelbehörde EMA hat nun wieder grünes Licht gegeben. Können Sie diese Entscheidung nachvollziehen?

Ich denke, diese Entscheidung kommt angesichts der großen Zahlen an zu prüfenden Patienten sehr schnell. Der detaillierte Bericht des wissenschaftlichen Gremiums der EMA (CHMP) liegt noch nicht vor, nur eine vorläufige Stellungnahme  wurde veröffentlicht. Daraus geht nicht genau hervor, wie die EMA zu ihrer Einschätzung kam. Man müsste aus meiner Sicht die Rohdaten der Zulassungsstudie noch einmal sehr gründlich analysieren lassen, und zwar  durch unabhängige Wissenschaftler, die nicht an der Zulassungsstudie beteiligt waren. Ich kann nicht erkennen, dass dies bisher geschehen ist.

Welche Maßnahmen müssten ihrer Meinung nach die Zulassungsbehörden einleiten?

Wichtig wäre die Beauftragung einer unabhängigen Institution (z.B.  Cochrane-Collaboration), die in der Lage ist, diese Datenfülle rasch und systematisch zu analysieren. Experten, die an der Planung und Durchführung der ROCKET-AF-Studie beteiligt waren, und die Richtigkeit ihrer eigenen Ergebnisse rechtfertigen, wie dies die Autoren der Zulassungsstudie eben in einem Leserbrief für das New England Journal of Medicine taten, überzeugen mich nicht. Die Zulassungsbehörden - wie FDA oder EMA -  könnten Bayer darüber hinaus auffordern, eine zweite, große, randomisierte, kontrollierte Studie durch zu führen, um das positive  Nutzen-Risiko-Verhältnis von Xarelto im Vergleich mit Vitamin-K-Antagonisten zu bestätigen – unter Verwendung nicht fehlerhafter Testgeräte und somit einer Berücksichtigung korrekter Gerinnungsergebnisse. Der Hersteller brüstet sich ja derzeit in großformatigen Werbeanzeigen für Rivaroxaban mit Aussagen wie „Vertrauen aus Evidenz und Real World Erfahrungen“ und verweist auf Erfahrungen aus der Behandlung von mehr als 15 Millionen Patienten in insgesamt sieben Anwendungsgebieten für diesen Gerinnungshemmer. Hierbei handelt es sich aber nicht um randomisierte Studien, in denen Rivaroxaban mit anderen Wirkstoffen verglichen wurde. Die Zulassung für die Indikation "Vorhofflimmern" basiert auf nur einer einzigen randomisierten Studie und diese steht momentan in der Kritik. Für Deutschland interessant wäre auch eine randomisierte Studie mit dem hier gebräuchlichen Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon.

Für wen sind die herkömmlichen Blutgerinnungshemmer, also die Vitamin- K- Antagonisten mit dem Wirkstoff Phenprocoumon (Marcumar, Falithrom) geeignet?

Die Vitamin- K- Antagonisten haben sich in der ärztlichen Praxis über Jahrzehnte als Wirkstoffe bewährt, um bei Patienten mit Vorhofflimmern das Schlaganfallrisiko deutlich zu senken. Wir wissen genau, wie wir ihre Dosierung auswählen bzw. kontrollieren müssen und wir können Blutungen rasch und wirksam behandeln. Dafür stehen erprobte Gegenmittel zur Verfügung. Diese Medikamente können auch bei Patienten eingesetzt werden, die aus medizinischen Gründen Hemmer der Blutplättchenfunktion (z.B. ASS) benötigen oder aber bei solchen, die eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion haben.

Xarelto gehört zur Gruppe der neuen Blutgerinnungshemmer, die schon häufiger in die Schlagzeilen geraten sind. Dabei ging es vor allem um das Medikament Pradaxa (Dabigatran von Boehringer Ingelheim) und manipulierte Publikationen zu Messungen von Blutkonzentrationen dieses Wirkstoffs. Nun gibt es auch eine Debatte um Xarelto. Das verunsichert Patienten. Wem sind die neuen Blutverdünner dennoch anzuraten?

Eine eindeutige Überlegenheit der neuen Gerinnungshemmer bezüglich der Wirksamkeit, vor allem der Verhinderung von Schlaganfällen, ist durch die Zulassungsstudie bei Patienten mit Vorhofflimmern nicht überzeugend belegt. Die Wirksamkeit scheint vergleichbar gut zu sein wie bei Vitamin-K-Antagonisten. Das Risiko einer Hirnblutung ist allerdings etwas niedriger. Die neuen Gerinnungshemmer kommen vor allem für Patienten mit Vorhofflimmern in Frage, bei denen eine regelmäßige Überprüfung der Blutgerinnung (INR-Monitoring) nicht möglich ist, die stark schwankende Gerinnungswerte unter Vitamin-K-Antagonisten aufweisen oder bei denen diese kontraindiziert sind (z.B. infolge von Neben-/Wechselwirkungen). Sie haben außerdem den Vorteil, dass Patienten nicht ständig zur Überprüfung der Gerinnungswerte zum Arzt gehen müssen; -daraus ergibt sich aber auch der Nachteil, dass die Patienten nicht mehr engmaschig überwacht werden und beispielsweise in Bezug auf die korrekte und regelmäßige Einnahme des Medikaments von ihrem Arzt beraten werden. Die AkdÄ empfiehlt das Selbstmanagement mit Vitamin-K-Antagonisten für alle Personen, die dafür in Frage kommen, die also über die nötigen geistigen Voraussetzungen, feinmotorischen Fähigkeiten und ausreichendes Sehvermögen verfügen.

Sollten Patienten, die bereits die neuen Gerinnungshemmer wie Xarelto einnehmen, wieder zurück zu den alten Vitamin-K-Antagonisten gehen?

Nein, ein erneutes Umstellen empfehle ich nicht. Aber die Patienten sollten regelmäßig zum Arzt gehen, insbesondere ihre Nieren-, aber auch die Leberfunktion überprüfen lassen. Jedoch, wenn zusätzlich Hemmer der Blutplättchenfunktion verordnet werden, dann sollte auf die Vitamin-K-Antagonisten umgestellt werden. Ebenso wenig halte ich allerdings eine Umstellung der Gerinnungshemmer bei Patienten für gerechtfertigt, die mit den Vitamin-K-Antagonisten gut eingestellt sind und keine Neben- oder Wechselwirkungen haben. Grundsätzlich sollte die Entscheidung für neue Gerinnungshemmer oder Vitamin-K-Antagonisten individuell und erst nach Abwägen der Vor- und Nachteile dieser Wirkstoffe getroffen werden.

Vielen Dank für das Gespräch, Herr Ludwig.

Das Interview führte Angelika Wörthmüller