3D-Animation von RNA-Molekülen (Bild: imago/Science Photo Library)
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Forschung - mRNA-Therapien: Wie helfen sie jetzt und in Zukunft?

mRNA-Therapeutika haben durch die Coronapandemie einen großen Schub erlebt. Doch mit dem Wirkprinzip könnte man noch mehr, vermuten Forschende - z.B. in den Bereichen Krebstherapie und im Kampf gegen Stoffwechselerkrankungen. Dank Einnahmen aus COVID-Impfstoffen stehen den Unternehmen nun Mittel und Ressourcen für mehr Forschung zur Verfügung. Wie könnte mRNA-Technik Patientinnen und Patienten in Zukunft weiter helfen?

Nichts fasziniert Thomas Thum so sehr wie das Herz: "Leber, Nieren, Milz - die Organe liegen alle eher langweilig rum", scherzt der Kardiologe von der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH). "Beim Herzen sieht man richtig, dass sich was bewegt."

Schon in seiner Doktorarbeit widmete sich Thum Herzmuskelzellen und beobachtete sie durchs Mikroskop. Die Begeisterung für das Organ ließ ihn in den Jahren danach nicht wieder los. Heute ist der 47-Jährige einer der Pioniere der Herzgesundheit.
Mit einem völlig neuen Wirkstoff, einem RNA-Therapeutikum, wollen Thum und sein Team Patienten und Patientinnen mit Herzschwäche helfen. Hält die Entwicklung, was sie in ersten Studien verspricht, ließe sich Herzschwäche damit zukünftig sogar heilen.

Bedeutung geht weit über die Impfung hinaus

"Durch den Einsatz der mRNA Impfstoffe in der Corona-Pandemie wissen wir nun, dass mRNA-Therapeutika sicher sind und gut wirken und in der Herstellung schneller und flexibler sind als herkömmliche Impfstoffe", sagt Peter Brossart, Krebsmediziner vom Universitätsklinikum Bonn und einer der Vorreiter der mRNA-Anwendung in Deutschland.
 
Die Bedeutung geht weit über die Impfung gegen Corona hinaus: Geht es nach Biontech Gründer Ugur Sahin, könnte schon in 15 Jahren ein Drittel der Medikamente auf dieser Technologie basieren. Denn: mRNA-Therapeutika lassen sich für viele, sehr unterschiedliche Aufgaben einsetzen. "Sie sind sehr effektiv, um das Immunsystem zu aktivieren, etwa bei der Impfung gegen Viren oder Krebs", so Brossart. "Egal, ob man ein Bakterium, ein Virus oder eine Krebszelle angreift - die Moleküle, die das Immunsystem wecken sollen, ähneln sich."
 
Vieles spricht dafür, dass man mRNA-Therapeutika zukünftig auch in vielen anderen Gebieten einsetzen wird. Doch welche Hürden gibt es bei der mRNA-Technologie? Und wie weit ist man in der Entwicklung der Mittel fortgeschritten?

Was ist eine mRNA und welche Aufgabe hat sie?

Um das zu klären, geht der Blick zunächst weit ins Innere der Zelle, genauer in den Zellkern. Gut geschützt liegt dort die DNA - der Quellcode des Lebens. Sie birgt alle genetischen Informationen für den Bauplan des Körpers.
 
Jedes Gen codiert ein Protein, ein Eiweiß, das bestimmte Aufgaben hat. Seit etwa 60 Jahren weiß man, dass Zellen eine Art Kopie von Genen anfertigen: Immer, wenn ein bestimmtes Protein gebraucht wird, wird zunächst eine Abschrift des gewünschten Gens angefertigt, eine messenger-RNA (mRNA). Die mRNA überbringt die Abschrift aus dem Zellkern zu den Proteinfabriken der Zelle, den Ribosomen, die das gewünschte Eiweiß herstellen.

mRNA als Medikament - wie soll das gehen?

Vor wenigen Jahrzehnten reifte unter Wissenschaftlern die Idee, dass mRNA ein Schlüssel in der Therapie vieler Erkrankungen sein könnte: Was, wenn mRNA eine Medikament wäre? Bekommt man eine Zelle dazu, ein bestimmtes Protein herzustellen, indem man künstlich hergestellte Moleküle in die Zellen schleust? Würden die Ribosomen die mRNA ablesen und das Protein herstellen, das man mit der mRNA gerade "in Auftrag gegeben" hat?
 
Brossart, damals noch an der Uni Tübingen, startete bereits vor 20 Jahren eine erste Studie, bei der er Patientinnen und Patienten mit Nierenkrebs mit RNA impfte, die zuvor in spezielle Abwehrzellen des Immunsystems eingebracht worden waren. "Die Idee funktionierte, aber das Ganze war sehr aufwendig," so Brossart.
 
Die Entwicklung geriet zunächst ins Stocken. Es galt Probleme zu bewältigen: Außerhalb von Zellen baut der Körper mRNA innerhalb von Minuten ab.
Die zweite Hürde: Zellen merken, wenn man ihnen fremde mRNA-Moleküle unterjubelt. Das Immunsystem reagiert mit einer entzündlichen Reaktion: Injiziert man eine mRNA, die für Grippe kodiert, denkt der Körper erst mal, es sei Grippe.
War mRNA am Ende als Medikament doch ungeeignet?

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The big three: Glaube an die Technologie

Unternehmen wie Curevac, hervorgegangen aus einer Tübinger Forschungsgruppe, der auch Brossart angehörte, wurden gegründet. Biontech und Moderna folgten. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler dieser Unternehmen glaubten an die Technologie - und entwickelten das chemische Design der Moleküle weiter.
 
Der Fokus galt der Krebstherapie. Krebszellen tarnen sich oft und entgehen so dem Immunsystem. Die Impfung mit mRNA sollte die körperliche Abwehr dazu bringen, Tumorzellen wieder als "fremd" zu erkennen und sie zu bekämpfen. "Die Aufgabe ist es, die geeigneten Antigene auf der Oberfläche von Tumorzellen zu finden und das Immunsystem tatsächlich dahin zu bringen, dass sie erkannt werden", sagt Peter Brossart.

Wie wirkt ist der Impfstoff von gegen COVID-19?

Dann kam Corona - und damit viele Gelder, die die mRNA-Forschung in vielen Feldern voranbrachten. Mit den mRNA-Impfstoffen gelang das, woran bei Krebs noch gearbeitet wird: eine effiziente Immunantwort auf eine bestimmte Messenger-RNA, nämlich die des Spike-Proteins von SARS-CoV-2.
 
"Auf Bakterien oder Viren eine Reaktion des Immunsystems hervorzurufen, ist viel einfacher, da der Köper es gewohnt ist, auf solche Eindringlinge schnell zu reagieren", erklärt Peter Brossart.
 
Dafür wird die mRNA in kleine Lipidbläschen verpackt, so dass der Körper sie nicht zerstört und sie die Zellhülle problemlos passieren können. Die Zellen stellen in den Ribosomen die Spike-Eiweiße her, die dann die Immunantwort auslösen.

Überblick: Wo werden mRNA-Therapeutika eingesetzt?

  • Grippe-Impfstoff

  • Krebs

  • Stoffwechselerkrankungen

Auch andere RNA-Moleküle in Erforschung

Die COVID-Vakzine sind die erste praktische Anwendung der mRNA-Technologie, der viele weitere folgen könnten. Auch der Hannoveraner Herzforscher Thomas Thum profitiert mit seiner Firma Cardior vom Boom um die mRNA: 64 Millionen Euro sammelte Thum im Sommer 2021 von Risikokapitalgebern für die Molekülentwicklung ein - so viel wie kaum je ein Startup zuvor.
 
Die Chemie der mRNA-Impfstoffe, erklärt Thum, sei sehr ähnlich zu der, die sein Unternehmen verwendet: "Nur dass wir RNA nicht als indirekten Impfstoff nutzen, sondern über gezielte Eingriffe krankheitsauslösende RNA hemmen."
 
Konkret geht es bei Cardior nicht wie bei den Impfstoffherstellern um m(essenger)RNA, sondern um nicht-kodierende m(icro)RNA.
Nicht-kodierende (nc) RNA glaubte man lange, sei Zellmüll. Doch weit gefehlt: "Daraus entstehen zwar keine Proteine, micro-RNA übernimmt aber wichtige Steuerungsmechanismen in den Zellen," so Forscher Thum.
 
CDR132L von Cardior blockiert gezielt solche nicht-kodierende micro-RNA. Bei Herzerkrankungen ist sie im Übermaß vorhanden und sorgt für zahlreiche Fehlfunktionen der Herzmuskelzellen. "Viele Patienten mit Herzschwäche denken, sie nehmen einfach ein paar Medikamente und dann geht’s ihnen wieder gut", weiß Thum. Doch weit gefehlt. "Diese Substanzen wirken alle nur indirekt auf das Herz. Sie verlangsamen das Fortschreiten der Erkrankung - heilen können sie sie nicht."
 
Betablocker, ACE-Hemmer, harntreibende Substanzen oder Kalziumkanalinhibitoren behandeln nicht die Ursache. Die verloren gegangene Herzmuskelfunktion kehrt damit nicht zurück. Anders mit Thums micro-RNA-Blocker CDR132L: "Unsere Therapie greift direkt am Herzen an. Wir haben einen molekularen Schalter entdeckt, der bei Herzschwäche in die falsche Richtung umgelegt wird und den unsere Therapie wieder zurückdreht."
 
Dieser völlig neue Ansatz hat mit den bisherigen Medikamenten bei Herzschwäche nichts zu tun. "Indem wir mit CDR132L diese fatale micro-RNA hemmen, können wir Herzinsuffizienz aufhalten oder sogar zurückbilden."
In ersten Studien zeigte das Mittel vielversprechende Ergebnisse. Verschiedene Parameter verbesserten sich deutlich: BNP, ein wichtiges Hormon, das Aufschluss über die Schwere der Schädigung gibt, war durch die Therapie reduziert. Die Herzen der Behandelten warfen wieder mehr Blut aus und schlugen kräftiger.
 
Weitere Tests müssen nun zeigen, wie gut die klinischen Effekte sind und ob das Mittel keine Nebenwirkungen an anderen Organen hat.

mRNA-Impfstoffe retten die Welt

mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 haben die Welt verändert und schon jetzt Millionen Menschenleben gerettet. Brossart sieht viel Gutes in der Entwicklung: "COVID-Impfungen sind der Beweis dafür, dass mRNA-Vakzine funktionieren, dass mRNA gut verträglich ist und sich schnell und flexibel herstellen lässt."
 
Weitere Impfungen auf mRNA-Basis sind die logische Folge: Nach dem Erfolg seiner Vakzine Spikevax arbeitet das US-Biotech-Unternehmen Moderna beispielsweise an einem Vierfach-Impfstoff gegen das Influenza-Virus, das Grippe auslöst. Auch an einer Impfung gegen RSV, ein Erkältungsvirus, ist Moderna dran.
Zukünftig will das Unternehmen seinem CEO Stéphane Bancel zufolge sogar eine Art "Herbstspritze" kreieren, in der gleich mehrere Impfstoffe gegen verschiedene Atemwegserkrankungen kombiniert werden.

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Krebstherapien noch in der Entwicklung

Andere mRNA-Therapien, etwa zur Krebstherapie oder zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, befinden sich fast durchweg noch in den frühen klinischen Testphasen oder in der präklinischen Entwicklung.
 
"Die mRNA-Medizin wird sich womöglich am besten in Kombination mit anderen Technologien und bereits bekannten Arzneiwirkstoffen entfalten", glaubt Krebsmediziner Peter Brossart. An seiner Klinik startet demnächst eine Studie, die die mRNA-Therapie bei operierten Darmkrebspatienten testet.
Dabei werden Gewerbeproben des Tumors in ihre genetischen Einzelteile zerlegt. "Man sucht sich die Stückchen raus, die spezifisch für den Krebs bei diesem Patienten sind, und produziert dann die passende mRNA", so Brossart.
 
Das dabei entstehende Protein oder Peptid soll das Immunsystem aufstacheln, den Krebs zu bekämpfen. Jeder Patient erhält seinen maßgeschneiderten Impfstoff. "Unsere Hoffnung ist es, dass die Impfung die Rückkehr des Krebses verhindert", so Brossart.
Bei schwarzem Hautkrebs erzielte das Vorgehen in Kombination mit einem Antikörper bereits gute Erfolge.

Heilung auch für Herzpatienten

"Die Hoffnung ist, dass man mit Hilfe der RNA-Therapeutika Leute gesund macht, für die es bis heute keine Heilung gibt", sagt Thomas Thum mit Blick auf die neuartigen Therapien.
 
Geht es nach dem Hannoveraner Forscher, ist CDR132L erst der Anfang, um kranken Herzen zu helfen. "Die Fehlregulierung von nicht-kodierenden RNAs ist für viele Herzkreislauf-Erkrankungen mitverantwortlich", so Thum. "Die neuen Ansätze werden die Behandlung von Herzerkrankungen zukünftig fundamental verändern, indem sie Gewebeschäden verhindern und sogar reparieren."

Beitrag von Constanze Löffler

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